陶医生按：

 COVID-19病毒变化多端，已出现Alpha、Beta、Delta和Omicron四种广泛流行变异株和大量未广泛流行的变异株。

目前Omicron株肆虐全球，而且其变异株还在不断出现。科学家王林发在Science的报道中提议，将Omicron株单独命名为SARS-CoV-3，并获得了业界一定的认可。

之前的新冠病毒标准命名为SARS-CoV-2，而非典时期的冠状病毒命名为SARS-CoV-1。如果世界卫生组织接受王林发的这一提议，则意味着人类需要直面SARS-CoV-2和SARS-CoV-3的双鬼拍门。

现役疫苗全部针对非Omicron株，针对Omicron的疫苗有些已经进入了临床试验，比如我国的灭活疫苗和美国莫德纳的mRNA疫苗。

从疫苗技术路线来说，重组蛋白疫苗目前是在效果、安全性和成本方面最均衡的疫苗。比如乙肝疫苗、戊肝疫苗、宫颈癌疫苗、带状疱疹疫苗。

从针对病原体的不同型别/变异来说，做成多价疫苗是目前最成熟的选择，比如肺炎13价疫苗、流脑4价疫苗、宫颈癌2/4/9价疫苗、轮病5价疫苗。

针对COVID-19病毒变异株此起彼伏的情况，我认为基于重组蛋白技术的多价疫苗，是一个非常稳妥的选择。从效果上很可能优于灭活疫苗，安全性肯定优于mRNA疫苗，生产成本也不太高，常规冷链储运即可。

今天，给大家介绍一家中国创新生物技术研发企业——神州细胞带来的COVID-19重组蛋白二价和四价疫苗，很可能成为拍死前浪的后浪疫苗。

COVID-19病毒和流感、艾滋病病毒均属于RNA病毒，在病毒复制过程中容易出错，导致病毒变异。

自2020年初疫情爆发以来，已出现Alpha、Beta、Delta和Omicron四种广泛流行的主要变异株和大量未广泛流行的变异株，也因此导致全球一波又一波疫情的起伏和反复。其主要原因之一是由于病毒变异后，对疫苗接种和病毒感染建立的免疫屏障产生的免疫逃逸。

目前，国内外已批准使用的COVID-19疫苗都是基于2020年最初出现的原始毒株。大量临床前和临床研究结果显示，这些原始毒株疫苗对不同变异株的中和抗体效价出现了不同重度的下降，虽对Alpha和Delta变异株存在一定的交叉保护，但对Beta和Omicron变异株的中和抗体效价下降高达十倍以上，交叉保护很弱甚至完全失去预防感染的效力。

例如，辉瑞公司和莫德纳公司均公告接种2剂mRNA疫苗对预防Omicron变异株感染无效，需要接种第3针mRNA疫苗进行加强。因此，全球监管机构、世界卫生组织和疫苗研发生产企业均在积极寻找可有效应对病毒变异的广谱疫苗。

开发通用型疫苗一直是全球科学家长期追求的目标。事实上，针对流感和艾滋病病毒的通用疫苗研发已经持续了数十年。尽管已有很多不同技术路线的通用型流感和艾滋病疫苗进入临床研究，但目前为止仍未取得突破性的进展，实现通用型疫苗的梦想还遥遥无期。

由于开发通用型疫苗的巨大技术挑战，开发多价疫苗成为当前应对新冠病毒变异最有效和切实可行的方向。国际药品监管机构联盟今年1月召开会议，建议企业应当探索多价疫苗，评估是否能诱导更高水平的中和抗体，以及对于其它病毒变种的交叉中和能力，验证其是否具有更广泛的保护能力[1]。Moderna公司已经迅速推出多个两价mRNA疫苗进入临床研究[2]。

SCTV01C是神州细胞工程有限公司开发的，针对Alpha变异株（A株）和Beta变异株（B株）的二价疫苗，其临床前动物实验结果近期发表于《Vaccines》杂志（IF：4.422）[3]。

抗原设计

SCTV01C是基于A株（B.1.1.7，英国株）和B株(B.1.351，南非株)构建的二价重组蛋白疫苗，具有病毒刺突蛋白S天然的三聚体结构，可诱导出高滴度的中和抗体和T细胞反应。电子显微镜结果显示三聚体蛋白为均一的10x20纳米颗粒。

二价疫苗Vs单价疫苗的小鼠免疫原性优势

接种1针单价疫苗（A株或B株）或二价疫苗（A株+B株）28天后检测小鼠血清的中和抗体，结果如下：

单价A株疫苗和二价疫苗针对A株的中和抗体相当；

单价B株疫苗和二价疫苗针对B株的中和抗体相当；

单价B株疫苗针对A株的中和抗体反应则非常弱，单价A株疫苗针对B株的中和抗体反应也很微弱。

上述结果初步展现出了二价疫苗优于单价苗的免疫原性优势(图1)。

接种1剂单价疫苗或二价疫苗后，小鼠血清中和抗体反应 

 二价疫苗Vs单价疫苗的广谱性优势

接种2剂单价疫苗或二价疫苗后，检测小鼠血清针对14种主要变异株的中和抗体效价，结果显示：单价疫苗针对不同变异株的中和抗体效价变化很大，对非疫苗株的中和抗体滴度显著下降。具体数据如下：

单价A株疫苗针对Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗体效价，比针对A株的中和抗体效价分别下降19.2，16.7，28.7和67.8倍；

单价B株疫苗针对Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗体效价，比针对Beta的中和抗体效价分别下降了11.8,18.1,17.6和268.4倍。

二价疫苗针对不同变异株的中和抗体效价则显示出显著的广谱性优势。针对检测的全部14种主要变异株，二价疫苗均显示与2个单价疫苗相当或更高的中和抗体效价，比中和抗体效价相对较低的单价疫苗高2~21倍。充分展示了二价疫苗的广谱性优势。

接种三种疫苗后，小鼠对14种主要变异株的中和抗体

二价疫苗能诱导很强的Th1优势细胞免疫反应

T细胞免疫反应，尤其是Th1优势细胞免疫反应，对于新冠病毒的保护效果、以及降低感染后重症和死亡率有十分重要的作用，而Th2偏向性免疫反应被认为是疫苗相关增强型呼吸道疾病（VAERD）的主要原因。

经典的铝佐剂主要激活抗体免疫反应，T细胞反应整体较弱，而且更容易激活Th2偏向性细胞反应。二价疫苗SCTV01C采用了新型的水包油佐剂SCT-VA02B，可以诱导产生强效的Th1优势T细胞免疫反应：接种A株、B株、二价疫苗后，动物体内IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分别为2.38，1.31和3.96。

接种三种疫苗后，小鼠体内诱导的T细胞免疫反应 根据上市公司公告，在SCTV01C基础上，神州细胞继续推进COVID-19疫苗研发，研发了新一代四价疫苗SCTV01E，包含Alpha,Beta,Delta和Omicron四个主要变异株抗原。

目前神州细胞这两款疫苗在国内外的临床研究正在有序推进之中，二价疫苗正在国内外开展3项临床I/II期研究。四价疫苗近日亦在阿联酋获批进行Ⅲ期临床试验，成为全球首个进入临床Ⅲ期研究的奥密克戎疫苗。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202200443（可点击“阅读原文”）

而早先发表的文献显示：神州细胞联合军事医学科学院秦成峰教授团队也研发过疫苗SCTV01B，其论文“新冠病毒蛋白抗原与肺炎球菌多糖结合“二联”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保护研究“于2022年3月在国际顶尖期刊AdvancedMaterials（IF31）上发表。

SCTV01B具有能同时保护COVID-19病毒和肺炎球菌感染的双重保护机制，该论文被选中作为Frontipiece（类似于纸质期刊的封面文章）在线发表[4] 。体现了神州细胞具有很强的疫苗研发能力。

参考文献

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/international-regulators-recommendations-covid-19-vaccines-omicron-variant

[2]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-Clinical-Update-on-Bivalent-COVID-19-Booster-Platform/default.aspx

[3]WangR,SunC,MaJ,YuC,KongD,ChenM,LiuX,ZhaoD,GaoS,KouS,SunL,GeZ,ZhaoJ,LiK,ZhangT,ZhangY,LuoC,LiX,WangY,XieL.ABivalentCOVID-19VaccineBasedonAlphaandBetaVariantsElicitsPotentandBroadImmuneResponsesinMiceagainstSARS-CoV-2Variants. Vaccines.2022;10(5):702.

[4]DengY,LiJ,SunC,etal.RationalDevelopmentofaPolysaccharide‐Protein‐ConjugatedNanoparticleVaccineAgainstSARS‐CoV‐2VariantsandStreptococcuspneumoniae.AdvancedMaterials,2200443.